段静远/文

目前，距离国内首个CAR-T细胞治疗产品上市恰满一年时间，一路带着“光环与讨论”，这期间，同领域有产品在国内获批上市，有产品“出海”叩开美国市场的大门，CAR-T细胞治疗从“热闹”的研发端延伸至商业化落地后的实际问题，在院内，如何明确适用患者群体，如何确定治疗可行性方案，如何保证治疗后的病程管理；在企业端，从生产制备到物流运输，CAR-T细胞治疗产品的要求更具特殊化，此外，也在考验药企应对突发环境的能力；另一方面，从药品可及到可支付，CAR-T细胞治疗产品的价格仍然是个敏感且值得关注的问题。

去年此时奕凯达在中国获批上市，成为国内首个获批上市的CAR-T细胞治疗产品，适用于治疗二线或以上系统性治疗后复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。该产品是复星凯特引进美国Kite（吉利德科学旗下公司）的CAR-T产品Yescarta®，获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。

该疗法通过导入能识别肿瘤特异抗原的受体基因（CAR），帮助T细胞恢复特异杀伤活性。这些改造后的T细胞经体外培养扩增后回输到患者体内。

但也由于CAR-T细胞疗法是一种个体化、定制化的治疗方法，所以不同于其他药品，在生产制备、冷链物流等方面有着特殊的要求。

财经网从复星凯特方面了解到，车间的设计是以工作站为单元，每一批次的所有操作都在同一个区域内完成，单元工作站的方式可以平行拓展产能，从国外引进的无血清、无磁珠全套工艺流程可以保障生产的稳定性，采用封闭性、一次性耗材则要满足无菌的要求。“整个生产制备过程中涉及到600多道工艺，所有的患者单采T细胞之后，需要运送到上海浦东一万平米的生产基地进行T细胞的转导，生产加质控基本上在三周以内的时间”，复星凯特生产副总裁魏明春告诉财经网，“特别是供应链和物料方面，CAR-T疗法的很多原辅料需要通过国际运输，目前，公司的供应链上实际上覆盖了全国超过25个省市，80多家医院。”

因为CAR-T细胞治疗前期涉及患者采血，后期还需要回输大患者体内，财经网了解到，T细胞的单采需要冷链储存，是2-8度；制成成品CAR-T，需要零下196度的深冷运输。这就需要严格的监管链和鉴别链，全流程保持对产品的可追溯、可确认，“通过二维码的电子扫描能够对病人的血样、工作站、产品信息、人员情况等每一步进行复核”，魏明春谈到。

据了解，目前全球接受Yescarta®治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者有超过7500位，截至5月末，奕凯达®备案的治疗中心已达80多家，在中国市场奕凯达有超过200位LBCL患者接受治疗。

CAR-T疗法作为一种革命性突破，在国内上市之初甚至曾一度被冠以“神药”的光环，CAR-T细胞疗法被简化为“一针即可实现治愈”。而实际上，任何一种药物或是疗法在使用时都有适用范围。

在奕凯达上市8天后，在上海瑞金医院就有患者进行了CAR-T疗法下的细胞采集，据财经网了解，截止到今年6月，瑞金医院已经超过30例患者接受了奕凯达的细胞采集，有19例患者已完成首次疗效评估。

如何判断患者是否适用CAR-T疗法？以上海瑞金医院为例，财经网了解到，医院开展了CAR-T全流程管理，患者如果达到化疗耐药难治的阶段，医生会首先进行CAR-T多学科会诊，会诊纳入神经科医生、肾脏科医生、放疗科医生，后续还会结合与CAR-T有关的影像学，与病理科进行讨论。

“这涉及到一套完善的全流程诊疗，包括CAR-T前的桥接治疗、患者回输，以及后期的合并用药的维持治疗”，上海瑞金医院血液科主任医师王黎教授介绍道。

据了解，肿瘤负荷都与患者能否缓解以及能否持续缓解非常相关，也与患者的CRS以及CRES的发生率和严重程度密切相关。如果能在CAR-T回输前尽可能降低患者肿瘤负荷，患者后续获得持续缓解的可能性就越高，并且在CAR-T输注过程中出现的并发症也越小，所以如何在CAR-T回输前降低患者的肿瘤负荷，这是临床医生目前在持续探索中的。

目前上海瑞金医院采用小分子药物联合化疗、放疗手段，使患者的肿瘤负荷尽可能降低。“在CAR-T回输前需要通过多学科会诊的方式，为患者制定全流程的管理方案，争取将患者的肿瘤负荷或是瘤活性进一步降低，尽可能降低毒副反应的发生率，保证患者治疗的有效率的” ，王黎教授谈到。

而对于缓解的患者，上海瑞金医院目前推荐使用的是BTKi继续口服，增强T细胞的扩增功能，降低患者体内的免疫抑制细胞以及免疫抑制细胞因子的释放，使CAR-T能够更有效、更强劲的扩增以及坚实的作用。

此外，据王黎教授谈到，“目前我们也在开展患者CAR-T治疗复发后的治疗方案的探索和研究，希望通过后续治疗，即使出现复发也能实现再次缓解，获得较好的生存。”

新疗法从无到有再到真正实现可及可支付，需要解决药品可负担的问题。从奕凯达上市之后，超过百万的价格一直受到讨论，如何调度和衔接保险支付体系成为关键。

日前，新版“沪惠保”上市，两款国内已上市的Cart-T治疗药品被纳入其中受到关注。财经网从复星凯特方面了解到，从最初的患者自费到通过患者援助、商业保险、城市定制险，还有基础的医疗保险，截至5月25日，已经纳入了30多家惠民保，有50多家商业保险机构把奕凯达列入了报销名录。

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